Các liệu pháp mới điều trị Ung thư Phổi hiện nay

Ung thư phổi (UTP) là bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất. Ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (10-15%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (80-85%). Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vẩy và một số ít là ung thư tế bào lớn. Các trường hợp mắc mới đa phần được phát hiện ở giai đoạn muộn khi bệnh đã tiến triển tại chỗ, tại vùng hoặc di căn xa dẫn tới khó khăn trong điều trị cũng như thời gian sống còn của bệnh nhân ngắn. Gần đây, với sự ra đời và tiến bộ nhanh chóng của y học phân tử, nhiều liệu pháp mới điều trị ung thư phổi, đặc biệt ung thư phổi không tế bào nhỏ xuất hiện như liệu pháp điều trị nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch, đã mang lại những tia nắng mới giúp nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh.

Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích

         Phương pháp điều trị nhắm trúng đích là phương pháp điều trị tác động chính xác lên tế bào khối u, lên quá trình chuyển hóa trong tế bào khối u mà ít tác động lên tế bào lành, ít gây ra tác dụng phụ cho người bệnh và hiệu quả cho bệnh nhân giai đoạn di căn giúp giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm chậm diễn tiến của khối bướu và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Điều trị đích trong ung thư phổi trong khoảng 10 năm trở lại đây là kỷ nguyên của nó với việc phát triển hàng loạt các thuốc điều trị đích giúp nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh.

         Đối với ung thư phổi, các đột biến được nghiên cứu rộng rãi và đã áp dụng điều trị thành công bao gồm đột biến gen EGFR (Epidermal growth factor receptor – thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) và ALK (Anaplastic lymphoma kinase). Ngoài ra, một số đột biến khác cũng đã được tìm thấy và đã có thuốc điều trị như đột biến gen ROS1, BRAF, KRAS, RET,… hứa hẹn các phương pháp điều trị hiệu quả mới đối với bệnh lý UTP trong tương lai.

Đột biến gen EGFR

          Đây là loại đột biến gen thường gặp nhất ở bệnh nhân UTP, đặc biệt trên quần thể người châu Á, bệnh nhân nữ, không hút thuốc và tế bào ung thư có nguồn gốc từ biểu mô tuyến. Tỷ lệ bệnh nhân UTP châu Á có mang đột biến gen này lên tới 40-50%. Hiện nay, các thuốc tác động vào đích EGFR có 3 thế hệ đang được sử dụng cho các bệnh nhân UTPKTBN, cụ thể bao gồm:

          – Thế hệ 1: thuốc Erlotinib và Gefitinib. Hai thuốc này có hiệu quả điều trị tương đương nhau, giúp kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển khoảng 5-6 tháng so với hoá trị. 

          – Thế hệ 2: Afatinib và Dacomitinib. Các thuốc này đã được chứng minh có hiệu quả không chỉ với những trường hợp mang đột biến gen EGFR thường gặp (như đột biến trên exon 19 – del 19 và exon 21 – L858R), mà còn với những bệnh nhân mang đột biến gen EGFR hiếm gặp – thường kháng với hoá chất (như đột biến trên exon 20: L861Q, G719X và S768I). 

          – Thế hệ 3: Osimertinib. Thuốc Osimertinib không những có khả năng ức chế hoạt động của đột biến gen EGFR, mà còn có thể ức chế đột biến gen T790M – một loại đột biến mắc phải của gen EGFR, thường xuất hiện sau khi bệnh nhân được điều trị với thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ 1,2 sau khoảng thời gian 9-12 tháng, làm tăng khả năng thất bại với điều trị. Ngoài ra, Osimertinib còn được chứng minh có hiệu quả tốt với các tổn thương di căn não – vị trí di căn thường gặp nhất trong UTP. Mới nhất (tháng 10/2022), Bộ Y tế đã phê duyệt chỉ định Osimertinib cho điều trị bổ trợ cho bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IB- IIIA có đột biến EGFR dang mất đoạn trên exon 19 hoặc đột biến điểm exon 21 L858R sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối u hoàn toàn 

Đột biến gen ALK

          Trong UTPKTBN, tỷ lệ các bệnh nhân có tái sắp xếp ALK (đột biến ALK) là khoảng 3-7%, đa số hay gặp trên các người bệnh trẻ tuổi, phụ nữ, không hút thuốc lá và thường là ung thư biểu mô tuyến. Điều trị bằng các thuốc kháng ALK giúp đem lại hiệu quả đáng kể trong việc giúp tăng tỷ lệ đáp ứng của khối u, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ. Ưu điểm của các thuốc này là có ít tác dụng không mong muốn, thông thường là nôn, buồn nôn, mệt mỏi và chủ yếu ở mức độ nhẹ. Các thuốc nhắm trúng đích kháng ALK bao gồm:

          – Thế hệ 1: Crizotinib. Là thuốc kháng ALK, ROS1, 1 số loại của đột biến MET. Với bệnh nhân có đột biến ALK, crizotinib giúp kéo giài thời gian sống thêm không bệnh, tăng tỉ lệ đáp ứng, khống chế các triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống, bao gồm cả các bệnh nhân di căn não.

          – Thế hệ 2: Alectinib, Ceritinib, Brigatinib. Trong đó Ceritinib là thuốc kháng ALK, ROS1. Trên nhóm bệnh nhân có đột biến ALK, Ceritinib giúp đạt được thời gian sống thêm không bệnh là 16.6 tháng. Trên nhóm bệnh nhân đã được điều trị hóa chất (trên 2 bước) trước đó, có đột biến ALK, Ceritinib cũng giúp kéo giài thời gian không bệnh thêm 5.4 tháng so vói 1.6 tháng khi dùng hóa trị.

          – Thế hệ 3: Lorlatinib. là thuốc kháng TKI thế hệ 3 có thể nhắm trúng đích ALK và ROS1, có thể được sử dụng trên nhóm bệnh nhân đã kháng với điều trị đột biến ALK trước đó.

Ngoài ra, FDA Hoa Kỳ đã cho phép sử dụng Amivantamab-vmjw và Mobocertinib để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn với đột biến EGFR exon 20 đột biến chèn.

Một số đột biến gen khác

Trong các khối u đặc có thể có rất nhiều loại đột biến khác nhau. Với sự phát triển của y học phân tử và các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại, khoa học đã nghiên cứu và tìm ra các thuốc nhắm vào đích tác động khác. Tuy nhiên số bệnh nhân được hưởng lợi từ các liệu pháp điều trị đích này không nhiều do tỷ lệ các đột biến này rất thấp. Các thuốc có thể kể đến như:

          – Đột biến MET: Tỷ lệ đột biến gen MET khoáng < 5% và thường liên quan đến các bệnh nhân lớn tuổi, có tiền sử hút thuốc. Crizotinib là thuốc kháng ALK thế hệ 1, đã được nghiên cứu và cho thấy thuốc có hiệu quả trên nhóm bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa và di căn có đột biến đột biến MET. Ngoài ra sự khuếch đại gen MET còn gặp ở 4-20% bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGRF kháng điều trị với các EGFR TKIs. Hướng kết hợp giữa điều trị MET và TKIs EGFR đang được nghiên cứu ở nhóm bênh nhân này. Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ – FDA đã phê duyệt capmatinib và tepotinib cho những bệnh nhân bị UTPKTBN di căn bị đột biến MET exon 14.

          – Đột biến ROS 1: Gặp khoảng 1-2% trong ung thư phổi. Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân UTP có ĐBG ROS1 (+) khá tương đồng với nhóm bệnh nhân UTP có ĐBG ALK (+). Crizotinib và Entrectinib, Loratinib là những TKIs đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị UTPKTB có ĐBG ROS1 (+). Repotrectinib đang được nghiên cứu và sẽ là 1 triển vọng mới trong tương lai.

          – Đột biến BRAF: thuốc Dabrafenib/ Trametinib. Tuy tần suất người bệnh mang đột biến BRAF V600E rất thấp, chỉ khoảng 1-3%, các thuốc mới được nghiên cứu này giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển.

          – Đột biến KRAS: thuốc Sotorasib đã được FDA phê duyệt với người bệnh mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn và có đột biến KRAS G12C và đã thất bại với ít nhất một phác đồ hoá chất. Thuốc giúp kiểm soát bệnh lên tới 80%, trong đó 37% bệnh nhân có đáp ứng với thuốc. FDA cũng phê duyệt thuốc điều trị ung thư adagrasib dành cho bệnh nhân mắc ung thư phổi giai đoạn cuối có đột biến KRAS.

Liệu pháp miễn dịch

          Liệu pháp miễn dịch là một loại trị liệu sinh học (thuốc, tế bào, chất kích thích…) giúp tăng cường hệ thống miễn dịch giúp chúng nhận dạng, phát triển và chống lại sự tăng sinh của tế bào ung thư trong cơ thể người bệnh. Ngày nay, liệu pháp miễn dịch đã được nghiên cứu nhiều và bước đầu được áp dụng có hiệu quả điều trị bệnh nhân UTP tại nhiều nước trên thế giới. Cụ thể, điều trị miễn dịch với ung thư phổi bao gồm:

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint) là các thụ thể bề mặt, có chức năng điều hoà các tín hiệu tế bào và kìm hãm hoạt động miễn dịch của tế bào lympho T. Trong vi môi trường ung thư, các tế bào ung thư thường tăng cường biểu hiện CTLA-4 ligand, PD-L1 ligand và do đó ức chế hoạt động của tế bào T. PD-1 là thụ thể ức chế miễn dịch được xác định sau CTLA-4. Thụ thể này có 2 ligand là PD-L1 và PD-L2. Do đó, kháng thể kháng PD-1 hoặc kháng PD-L1 lần lượt sẽ tương tác với PD-1 hoặc PD-L1, giúp tái hoạt hoá tế bào T bị “bất hoạt” hay giải phóng ức chế.

Tính đến nay, các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch như Nivolumab, Ipilimumab, Pembrolizumab, Atezolimumab, Durvalumab đã được FDA phê duyệt trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Thử nghiệm quốc tế ngẫu nhiên pha 3 – PACIFIC, đã chứng minh hiệu quả của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch – Duvarlumab trong điều trị củng cố cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, không thể phẫu thuật, không có tiến triển bệnh sau hóa xạ trị đồng thời. Trong kết quả cập nhật mới nhất, có đến 43% bệnh nhân được điều trị củng cố với durvalumab sau hóa xạ trị đồng thời sống lên đến 5 năm và sau 5 năm có đến hơn 30% bệnh nhân vẫn chưa tiến triển. Một chốt kiểm soát miễn dịch khác cũng được nghiên cứu nhiều, đó là CTLA4. Khi điểm này bị khoá, cơ thể người bệnh có thể tăng sản xuất hàng loạt các tế bào miễn dịch để sẵn sàng chống lại các tế bào ung thư. Các thuốc trong nhóm này có thể kể đến là Ipilimumab, Tremerimumab.

Tế bào miễn dịch chống ung thư

          Các tế bào ung thư có chứa các chất gọi là kháng nguyên, đóng vai trò là tác nhân lạ đối với cơ thể. Các kháng nguyên này vốn không có hoặc có rất ít trên bề mặt các tế bào bình thường. Sự thành công của liệu pháp tế bào CAR-T trong các khối u ác tính về huyết học đã mang lại hy vọng mới cho điều trị lâm sàng ung thư phổi và đã bước vào giai đoạn phát triển nhanh chóng. Trong phương pháp này, các tế bào lympho T (một trong những loại tế bào miễn dịch của cơ thể) được lấy ra khỏi cơ thể người bệnh, sau đó được xử lý trong phòng thí nghiệm để làm tăng khả năng nhận diện kháng nguyên đối với tế bào ung thư. Sau đó, các tế bào lympho T đã được xử lý này được đưa trở lại vào cơ thể người bệnh, giúp chống lại khối u. Tuy nhiên, do tính không đồng nhất của các khối u đặc và những hạn chế của các thí nghiệm tiền lâm sàng, các ứng dụng lâm sàng của tế bào CAR-T đang được nghiên cứu trên các mô hình động vật và các thử nghiệm lâm sàng nhằm nỗ lực giảm thiểu tính không đồng nhất của kháng nguyên khối u và cuối cùng có thể hình thành thế hệ tế bào CAR-T mới hiệu quả hơn. Tuy nhiên, đây là liệu pháp điều trị miễn dịch đầy hứa hẹn được ứng dụng lâm sàng an toàn và hiệu quả trong điều trị ung thư phổi.

Tóm lại, với sự tiến bộ vượt bậc của y học phân tử và các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại, nhiều liệu pháp điều trị bệnh lý ung thư phổi, đặc biệt ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn đã có nhiều lựa chọn mới với hiệu quả điều trị cải thiện đáng kể so với các phương pháp điều trị khác, kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Tài liệu tham khảo

  1. Baohui Han, Sergei Tjulandin, Koichi Hagiwara, et al. EGFR mutation prevalence in Asia-Pacific and Russian patients with advanced NSCLC of adenocarcinoma and non-adenocarcinoma histology: The IGNITE study, Lung cancer. 2017 Nov; 113:37-44.
  2. Xueli Nan, Chao Xie, Xueyan Yu and Jie Liu. EGFR TKI as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2017 Sep 26; 8(43): 75712-75726.
  3. Helena A.Yu and Gregory J. Riely. Second generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancers. PMC. 2013 Feb 1; 11(2): 161-169.
  4. Natalie M Andrews Wright, Glenwood D Goss. Third generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. Transl Lung cancer res. 2019 Nov;8(Suppl 3): S247-S264.
  5. Puey Ling Chia, Paul Mitchell, et al. Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors. Clinical Epidemiology. 2014; 6: 423-432.
  6. Erica C Nakajima, Nicole Drezner, et al FDA approval summary: Sotorasib for KRAS G12C-mutated metastatic NSCLC. Clinical cancer research. 2022 Apr 14;28(8):1482-1486.
  7. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.   Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378:11325.
  8. Y.L. Wu, M. Tsuboi, J. He, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med, 383 (2020), pp. 1711-1723.

Biên soạn: TS. BS. Nguyễn Phạm Thanh Nhân