Phẫu thuật thành công khối u gan gây loét dạ dày

Bệnh nhân Lê Thị N. 65 tuổi, tiền sử viêm loét dạ dày nhiều năm nay, đã điều trị nhiều đợt bằng các thuốc kháng tiết, băng niêm mạc,… nhưng các triệu chứng của viêm loét dạ dày như đau thượng vị, ợ hơi, đầy bụng,… chỉ giảm tạm thời rồi tái phát chứ không dứt hẳn. Vì điều trị nhiều lần nhưng không hết bệnh, cách đây 2 năm, bệnh nhân đi khám tại thành phố Hồ Chí Minh, nội soi dạ dày ghi nhận tổn thương viêm loét niêm mạc đa ổ, kết quả sinh thiết không thấy tế bào ác tính ở dạ dày. Tuy nhiên, siêu âm bụng tình cờ ghi nhận tổn thương thùy gan trái kích thước khoảng 3 cm. Sau khi được chụp CTscan bụng kèm sinh thiết tổn thương thùy gan trái, kết quả giải phẫu bệnh kết hợp hóa mô miễn dịch ghi nhận đây là khối u thần kinh nội tiết, grade 1. Bệnh nhân được chẩn đoán: viêm loét dạ dày/ u thần kinh nội tiết thùy gan trái grade 1. Được cho đơn thuốc điều trị dạ dày ngoại trú và hẹn tái khám theo dõi định kỳ. Do tình hình dịch covid 19 phức tạp, bệnh nhân không thể vào lại Thành phố Hồ Chí Minh tái khám, những cơn đau thượng vị do loét dạ dày xuất hiện trở lại với tần suất dày hơn nên tháng 3/2021 bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng. Nội soi dạ dày vẫn ghi nhận tổn thương loét nông dạ dày đa ổ, CTscan: hạ phân thùy II-III có tổn thương 32×28 mm, ngấm thuốc mạnh đồng nhất thì động mạch, thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa, rải rác ở gan phải có vài nốt kích thước lớn nhất 8mm, đồng tỷ trọng nhu mô gan trước tiêm, ngấm thuốc  mạnh thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch cửa. Do đã có kết quả sinh thiết u gan trước đó 1 năm giúp loại trừ chẩn đoán ung thư tế bào gan nên bệnh nhân được cho ra viện theo dõi định kỳ và đơn thuốc điều trị loét dạ dày ngoại trú. Cũng như những lần điều trị  trước, triệu chứng của viêm loét dạ dày tái phát sau khi dừng thuốc kháng tiết khiến bệnh nhân gần như chấp nhận sống chung với bệnh này.

Tháng 3/2022 bệnh nhân nhập viện khoa Ngoại 1, bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng với chẩn đoán ban đầu: u gan/ viêm loét dạ dày. Khám lâm sàng không ghi nhận triệu chứng nào đặc biệt ngoài các cơn đau thượng vị liên quan đến bữa ăn, ợ hơi, đầy bụng…Bệnh nhân có vết mổ cũ đường Pfannenstiel cắt tử cung do u xơ tử cung cách 20 20 năm. Nội soi ghi nhận tổn thương loét nông dạ dày đa ổ, kết quả sinh thiết cho thấy đây là các tổn thương viêm mạn tính, không thấy tế bào ác tính nghi ngờ. CTscan: hạ phân thùy II-III có tổn thương giảm tỷ trọng tự nhiên, bờ đều rõ, kích thước 34 x 27 mm. Ngấm thuốc mạnh thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch cửa. Rải rác nhu mô gan phải có nhiều nốt có tính chất ngấm thuốc tương tự Dmax 8mm. Hình ảnh CTscan phù hợp với tổn thương HCC (ung thư tế bào gan nguyên phát). Các kết quả CEA, AFP, CA 19-9, HbsAg, anti HCV đều âm tính, các xét nghiệm huyết học, sinh hóa Ure, Creatinine, AST, ALT, GGT, Bilirubin trong giới hạn bình thường. Do bệnh nhân đã được sinh thiết tổn thương thùy gan trái cách đây 2 năm cho thấy đây là khối u thần kinh nội tiết nên có thể nghi ngờ đây là một trường hợp mắc phải hội chứng Zollinger Ellison gây ra do khối u gan tiết gastrin (gastrinoma). Bệnh nhân được làm các xét nghiệm tầm soát diện rộng: CTscan sọ não, lồng ngực, MRI đầu mặt cổ, nội soi đại tràng, nội soi khí phế quản,… đều không ghi nhận bất thường. Nội soi dạ dày tá tràng được chỉ định lần 2 để sinh thiết lại tổn thương và chắc chắn không bỏ sót tổn thương khác (vì 95% u gastrinoma nằm ở tam giác gastrin giới hạn bởi đầu tụy – ống cổ túi mật – D3 tá tràng). Kết quả xét nồng độ gastrin huyết thanh lúc đói: 456 pg/mL ( bình thường < 115 pg/mL). Kết quả chụp PET/CT toàn thân với 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) ghi nhận tổn thương thùy  gan trái và vài tổn thương nhỏ ở gan phải kém hấp thu 18F-FDG, tổn thương tăng hấp thu FDG ở dạ dày phù hợp tổn thương viêm, không ghi nhận các tổn thương bắt FDG bất thường ở cơ quan khác.

Bệnh nhân được chẩn đoán: u thần kinh nội tiết gan đa ổ khả năng gastrinoma.

Biến chứng: viêm loét dạ dày

Bệnh nhân được chỉ định phẫu thuật nội soi cắt thùy gan trái +/- cắt u thùy gan phải

Quan sát trong mổ ghi nhận khối u kích thước khoảng 3 cm ở mặt hoành của hạ phân thùy II-III, và một u kích thước khoảng 5mm ở mặt hoành hạ phân thùy IVa, các khối u nhỏ còn lại ở thùy gan phải nằm sâu trong nhu mô nên không quan sát được. Sau 2 giờ phẫu thuật, bệnh nhân được phẫu thuật nội soi cắt thùy gan trái + khoét u hạ phân thùy IVa an toàn.

Diễn tiến hậu phẫu ổn định, bệnh nhân có thể ngồi dậy, đi lại nhẹ nhàng 1 ngày sau mổ. Và cho ra viện sau 5 ngày.

Kết quả giải phẫu bệnh kết hợp hóa mô miễn dịch khối u gan thùy trái và khối u nhỏ hạ phân thùy IVa có cùng tính chất: mô u hiện diện các đám tế bào kích thước nhỏ đến trung bình, xếp thành đám hoặc dây, bên cạnh là mô gan lành tính. CK (+), Synaptophysin (+), Chromogranin (+), Ki 67 (+) 2%. Kết luận: u thần kinh nội tiết grade 1.

Tái khám sau 1 tháng: hiện tại bệnh nhân không dùng thuốc kháng tiết hay băng niêm mạc nhưng triệu chứng bệnh viêm loét dạ dày cải thiện nhiều về tần số và mức độ các cơn đau, giảm ợ hơi, đầy bụng, chất lượng cuộc sống cải thiện rõ rệt. Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, chức năng gan trong giới hạn bình thường, siêu âm bụng không ghi nhận ổ tụ dịch bất thường, đặc biệt nồng độ gastrin huyết thanh lúc đói giảm còn 61.5 pg/mL (trước mổ 456).

U thần kinh nội tiết (neuroendocrine tumor – NET) là các khối u ác tính nguyên phát bắt nguồn từ các tế bào thần kinh nội tiết có ở khắp nơi trên cơ thể. Phần lớn các NET xuất hiện ở ống tiêu hóa tiếp đến là hệ hô hấp và tuyến ức [1]. NET có thể được  chia làm 2 loại NET chức năng (nếu gây ra hội chứng tăng tiết hormone trên lâm sàng) và NET không chức năng. U thần kinh nội tiết gan nguyên phát (primary hepatic neuroendocrine tumor – PHNET) là cực kỳ hiếm gặp. Trường hợp PHNET đầu tiên được báo cáo bởi Edmondson năm 1958, và cho đến nay có chưa đến 200 ca PHNET được ghi nhận trong y văn thế giới [2]. Năm 2010 và 2019, WHO đưa ra phân độ mô học cho NET nói chung cũng như GI-PNET (u thần kinh nội tiết ống tiêu hóa và tụy) dựa trên độ biệt hóa tế bào, chỉ số phân bào (mitotic rate) và Ki 67 nhưng lại không đề cập đến PHNET. Nhìn chung NET được phân thành NET grade 1, NET grade 2, NET grade 3 và NEC (carcinoma). Cavalcanti nhận thấy grade càng cao, mức độ ác tính càng cao và thời gian sống thêm càng ngắn [3]. Ở bệnh nhân của chúng tôi, kết quả giải phẫu bệnh sau mổ phù hợp với NET grade 1 theo phân loại WHO 2019 dành cho GI-PNET.

Chẩn đoán PHNET là một chẩn đoán khó, chủ yếu dựa vào hình ảnh học, bệnh lý gan sẵn có, sinh thiết tổn thương và loại trừ các NET nguyên phát ngoài gan. Đã có một số báo cáo cho thấy trên CTscan hay MRI, u thần kinh nội tiết gan có thể nhầm với HCC hay CCC (cholangiocellular carcinoma) [4]. Trên bệnh nhân này, mặc dù hình ảnh CTscan rất gợi ý HCC: bắt thuốc mạnh thì động mạch và có dấu hiệu “wash out”, nhưng bệnh nhân không có nền bệnh lý gan mạn tính (HBV, HCV đều âm tính), AFP âm tính và

đã có kết quả sinh thiết cách đây 2 năm khẳng định là NET grade 1, do đó vấn đề chẩn đoán bản chất khối u đã rõ không cần bàn luận thêm. Vấn đề cần bàn lutổ: tổn thương ở gan là nguyên phát hay thứ phát từ một NET ở vị trí khác.

Ở bệnh nhân này chúng tôi đã xạ hình toàn thân PET/CT với 18-FDG, MRI đầu mặt cổ, CTscan ngực, bụng, sọ não, nội soi đại trực tràng, khí phế quản, nội soi dạ dày tá tràng (2 lần),…nhưng không ghi nhận tổn thương nào nghi ngờ NET ngoài gan (chúng tôi không được trang bị siêu âm nội soi). Mặc dù PET/CT với octreotide (octreoscan) mới là phương pháp chẩn đoán hình ảnh được khuyến cáo đối với các khối u NET do độ nhạy rất cao (85-90%) [5], nhưng do điều kiện không được trang bị chất này, chúng tôi lựa chọn PET/CT với 18-FDG là một phương án thay thế. Do đó, sau khi loại trừ khả năng tồn tại các NET ngoài gan, có thể khẳng định trường hợp này là u thần kinh nội tiết nguyên phát tại gan.

Chẩn đoán hội chứng Zolliger Ellison khi nồng độ gastrin huyết thanh lúc đói > 1000 pg/mL và pH dạ dày < 2. Tuy nhiên khoảng 2/3 bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger Ellison có nồng độ gastrin nằm trong khoảng 400-1000 pg/mL và cần thiết phải có test kích thích tiết Secretin để xác định chẩn đoán. Do thiếu phương tiện và không có các xét nghiệm này chúng tôi chưa thể chẩn đoán xác định hội chứng Zollinger Ellison ở bệnh nhân này, tuy nhiên chẩn đoán gastrinoma là có cơ sở vì các tổn thương loét dạ dày  kháng trị với thuốc kháng tiết nhiều năm trên bệnh nhân có nồng độ gastrin huyết thanh lúc đói cao (456 pg/mL), sau khi loại bỏ khối u lớn ở thùy gan trái và 1 trong các khối u nhỏ ở thùy gan phải, nồng độ gastrin máu giảm rất nhiều về giá trị bình thường (61.5 pg/mL), đồng thời triệu chứng liên quan đến viêm loét dạ dày cải thiện rõ rệt.

Nhìn chung, PHNET thường là các khối u không chức năng, tiến triển rất chậm và chỉ biểu hiện triệu chứng lâm sàng rõ sau nhiều năm. Triệu chứng có thể gặp như: đau hạ sườn phải, vàng da, sờ được khối u vùng bụng bên phải,… Do đó các PHNET thường được phát hiện tình cờ [6] . Chỉ khoảng 6.8% bệnh nhân PHNET có biểu hiện hội chứng carcinoid: các cơn đỏ bừng, đau bụng, vã mồ hôi, tiêu chảy…khác với các NET ngoài gan di căn gan thường gây ra hội chứng carcinoid rất thường xuyên [7]. Bệnh nhân của chúng tôi là một trường hợp PHNET chức năng loại gastrinoma gây ra các triệu chứng viêm loét dạ dày, đây là 1 trường hợp cực kỳ hiếm gặp do đến 95% u gastrinoma nằm trong vùng tam giác gastrin ( giới hạn bởi ống cổ túi mật, đầu tụy và D3 tá tràng).

PHNET có thể xuất hiện dưới dạng một u duy nhất (76,6%) hoặc đa u 23,4% [8]. Bệnh nhân có 1 khối u lớn ở thùy trái và nhiều khối u nhỏ ở thùy phải (Dmax 8mm) có cùng tính chất bắt thuốc trên phim, kết quả giải phẫu bệnh của khối u lớn và một trong các khối u nhỏ là cùng bản chất. Do đó, đây có thể là một trường hợp u nguyên phát ở thùy gan trái di căn đa ổ ở thùy gan phải hoặc u thần kinh nội tiết gan nguyên phát đa ổ. Tác giả Baek SH. nhận thấy tính chất bắt thuốc trên CTscan, MRI cũng như octreoscan là như nhau giữa PHNET và tổn thương di căn gan do NET [9] . Trong khi đó, Song JE cho rằng, phân biệt giữa PHNET và tổn thương di căn gan do NET trên mô bệnh học là rất khó [4]. Bệnh nhân này hình ảnh CTscan trên phim chụp cách đây 1 năm so với phim CTscan thời điểm hiện tại, vị trí, kích thước, số lượng các khối u hầu như không thay đổi. Hơn nữa, đây đều là các khối u thần kinh nội tiết grade 1 với Ki 67 chỉ 2% nên có thể xem là mức độ ác tính thấp. Do đó, chúng tôi thiên về chẩn đoán đây là 1 trường hợp PHNET đa ổ hơn là tổn thương di căn thường gặp ở các khối u có độ mô học cao hơn và diễn tiến nhanh hơn.

Chromogranin A (CgA) và 5- hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) được xem như các marker ung thư của các khối u NET nói chung. Đa phần các PHNET là u không chức năng, do đó vai trò của 5-HIAA có thể hạn chế, ngược lại CgA với độ nhạy 87-100%, độ đặc hiệu 84-95% rất hữu ích trong chẩn đoán và theo dõi điều trị PHNET [10]. Rất tiếc chúng tôi không có trang thiết bị để thực hiện các xét nghiệm này trên bệnh nhân.

Đến nay, vẫn chưa có guidelines điều trị PHNET, tuy nhiên phẫu thuật vẫn được xem là phương pháp điều trị triệt để duy nhất. Tùy theo vị trí, kích thước khối u, chức năng gan và tình trạng bệnh nhân chúng ta có thể lựa chọn các phương pháp phẫu thuật khác nhau: cắt gan theo giải phẫu, khoét u,…Knox CD báo cáo tỷ lệ mổ được đối với PHNET là 70% và tỷ lệ sống sau 5 năm lên đến 78%, cho thấy đây là một phương pháp điều trị rất hiệu quả [11]. Đối với các bệnh nhân PHNET không thể điều trị phẫu thuật, các phương pháp khác như hủy u tại chỗ (RFA hoặc MWA), TACE, liệu pháp octreotide, hóa trị toàn thân với 5 FU hay thậm chí ghép gan…có thể được xem xét lựa chọn, tuy nhiên hiệu quả của các phương pháp này vẫn chưa rõ ràng và cần được kiểm chứng trong các nghiên cứu lớn hơn. Ở bệnh nhân này, chúng tôi sẽ tiếp tục theo dõi chặt chẽ các tổn thương nhỏ ở thùy gan phải, hủy u bằng sóng cao tần dưới hướng dẫn siêu âm có thể là một lựa chọn hợp lý và an toàn cho bệnh nhân trong tương lai.

KẾT LUẬN

U thần kinh nội tiết nguyên phát tại gan là rất hiếm gặp, u gastrinoma gây viêm loét dạ dày lại càng hiếm. Ca lâm sàng trên đây cho thấy việc chẩn đoán PHNET là hết sức khó khăn và đòi hỏi nhiều phương tiện xét nghiệm, hình ảnh học hiện đại, đắt tiền. Sinh thiết gan nên được thực hiện ở những bệnh nhân có khối u gan với tính chất bắt thuốc điển hình của HCC nhưng không có nền bệnh lý gan mạn tính, AFP bình thường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Bosman FT, Carmeiro F, Hruban RH, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2010

[2] Balta Z, Sauerbruch T, Hirner A, et al. Primary neuroendocrine carcinoma of the liver. From carcinoid tumor to small-cell hepatic carcinoma: case reports and review of the literature. Pathologe 2008;29:53–60

[3] Cavalcanti, Marcela S., Gönen, Mithat, and Klimstra, David S. (2016), “The ENETS/WHO grading system for neuroendocrine neoplasms of the gastroenteropancreatic system: a review of the current state, limitations and proposals for modifications”, International journal of endocrine oncology. 3(3), pp. 203-219

[4] Song JE, Kim BS, Lee CH. Primary hepatic neuroendocrine tumor: A case report and literature review. World J Clin Cases. 2016;4(8):243-247

[5] Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Somatostatin receptor imaging. Semin Nucl Med 2002;32:84–91

[6] Jia C, Zhang Y, Xu J, Sun K. Experience in primary hepatic neuroendocrine tumor. Turk J Gastroenterol.2012;23:546–551

[7] Quartey B. Primary Hepatic Neuroendocrine Tumor: What Do We Know Now? World J Oncol. 2011;2:209–216

[8] Lin CW, Lai CH, Hsu CC, et al. Primary hepatic carcinoid tumor: a case report and review of the literature. Cases J. 2009;2(1):90. Published 2009 Jan 27

[9] Baek SH, Yoon JH, Kim KW. Primary hepatic neuroendocrine tumor: gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA)-enhanced magnetic resonance imaging. Acta Radiol Short Rep. 2013;2:2047981613482897

[10] Yalav O, Ulku A, Akcam TA, et al. Primary hepatic neuroendocrine tumor: five cases with different preoperative diagnoses. Turk J Gastroenterol 2012;23:272–8

[11] Knox CD, Anderson CD, Lamps LW, Adkins RB, Pinson CW. Long-term survival   after   resection   for    primary    hepatic    carcinoid    tumor. Ann    Surg Oncol. 2003;10:1171–1175

Khoa Ngoại 1